直接膽紅素升高的原因主要有溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、膽道梗阻以及一些非病理性的因素，比如劇烈運動、過度飲酒、過度疲勞、藥物使用不當等等。
膽紅素分為直接膽紅素和間接膽紅素，而直接膽紅素又被稱為結核膽紅素。在正常情況下，間接膽紅素會被肝細胞攝取并轉化為直接膽紅素，隨著膽汁排泄到腸道。如果肝細胞的合成狀態出現異常或者膽汁排泄過程受阻，膽紅素在膽汁內引起反流，重新被肝臟吸收，就會引起直接膽紅素升高。
引起直接膽紅素升高的常見原因主要有：①膽道阻塞：是直接膽紅素偏高的最主要的原因。例如膽道結石或膽道腫瘤引起的膽道梗阻，膽汁不能順利排泄，癥狀較輕時會引起膽道排出不暢，癥狀嚴重時會出現阻塞性黃疸。②肝細胞性黃疸：肝細胞如果出現病理變化會導致其合成轉化間接膽紅素的能力下降，同時還會嚴重影響到已合成的直接膽紅素的排泄，例如病毒性肝炎會使直接和間接膽紅素均升高，造成肝細胞性黃疸。患者往往需要進行抗病毒和保肝、護肝等相關治療。③溶血性黃疸：溶血性黃疸會導致間接膽紅素升高，會使肝臟的轉化能力超負荷，生成的直接膽紅素就會增高。④一些非病理性因素：例如劇烈運動后、過度疲勞、過度飲酒、不當藥物使用后也可以造成直接膽紅素偏高，患者經休息調整后可自行恢復。